本篇文章是《實驗動物與比較醫學》編輯部于2020年實驗動物崖州灣論壇上向趙國屏院士特約的創刊40周年專稿，已于《實驗動物與比較醫學》2021年第1期“創刊40周年專家論壇”版塊刊登，原文題目為《從人類基因組計劃到精準醫學——比較醫學的發展趨勢與挑戰》。

趙國屏，分子微生物學家、中國科學院院士?，F任中國科學院上海營養與健康研究所生物醫學大數據中心首席科學家、中國科學院上海植物生理生態研究所合成生物學重點實驗室專家委員會主任、復旦大學生命科學學院微生物學和微生物工程系主任，兼任中國生物工程學會合成生物學專業委員會主任、上海生物工程學會名譽理事長。主要研究領域涉及微生物基因組學、系統與合成生物學以及生物信息學等方面。曾參與啟動中國基因組學及相關生命“組學”研究，克隆若干遺傳病致病基因；主持若干重要微生物的基因組、功能基因組、比較和進化基因組研究，解析SARS冠狀病毒分子進化機制；而且在細菌蛋白質乙?；M和腸道微生物組等領域也做出若干開創性工作。組建并領導中國科學院合成生物學重點實驗室，在酵母染色體重構、代謝與代謝流量組研究、天然化合物細胞工廠制造、基因編輯技術研發等方向上，實現重要突破。近年來，參與組建并領導中國科學院上海生命科學研究院（現上海營養與健康研究所）生物醫學大數據中心，為建設國家生物醫學大數據綜合性服務平臺開展預研工作。

文章摘要：通過回顧人類基因組計劃到精準醫學的發展過程，可以更加全面準確地認識比較醫學，進而為開展更為精準高效的比較醫學研究提供重要的啟示。本文從人類基因組計劃到精準醫學的發展過程談起，總結分析了比較醫學的發展趨勢即實驗動物人源化和動物模型類人化，并且指出在大數據時代的挑戰下，比較醫學研究應發揮其“交叉會聚”特性，努力實現研究手段和技術的突破，提升為人類健康研究服務的效率與質量。

[Abstract] By reviewing the development from human genome project to precision medicine, we can have a more comprehensive and accurate understanding on comparative medicine, thus provide important enlightenment for more precise and efficient comparative medicine research. Starting from the development? from human genome project to precision medicine, this paper summarized and analyzed the development trend of comparative medicine, that is, humanization of laboratory animals and personification of animal models. Moreover, the paper pointed out that under the challenge of big data era, comparative medicine research should play its “cross convergence”characteristics, achieve breakthroughs in research methods and technologies, and improve the efficiency and quality of human health research.

正文

0 前言

回顧人類基因組計劃到精準醫學的發展過程，對我們全面準確地認識比較醫學，進而更為精準高效地開展比較醫學研究有重要的啟示?！叭祟惢蚪M計劃”自20世紀80年代末啟動以來，通過對人類基因組越來越精細、越來越全面的序列測定，以及開展相關的不同層次的生命“組學”研究，形成了系統生物醫學研究體系和轉化醫學研究平臺，成功地實現了“人類基因組計劃”的初心——將人類自身轉化成醫學研究（試驗和實驗）主要對象。在此基礎上，基因組學與生命多組學、系統生物學與轉化醫學的研究理念，以及同時產生的從基因編輯到細胞編程、哺乳動物體細胞克隆等一系列顛覆性技術創新，從根本上將以實驗動物為研究對象的“比較醫學”提升到了一個直面“多尺度、高維度、異質性”復雜體系挑戰，搭建多層次“類人”實驗動物（從群體、個體到細胞、分子）體系的全新的高度。

進入21世紀以來，以基因組為主的生命科學，尤其是系統生物醫學及轉化醫學研究和實踐所帶來的數據積累量達到了EB（1018）量級，標志著生物醫學研究進入了“大數據”時代。然而，帶來巨大發展機遇的同時，生物醫學研究也面臨著技術與管理方面的巨大挑戰。在這個方向上，今后的工作重點應是建設針對系統生物學、比較醫學和轉化醫學等研究型核心數據的國家生物醫學大數據治理體系。而比較醫學研究也要面對進入“大數據時代”帶來的新的機遇和挑戰，全面提升以“交叉會聚研究”、“使能技術創新”、“數據智能轉化”和“精準類人服務”為特征的科研水平，主動承接人類基因組研究所帶來的協同生物醫學科學技術研究為人類健康服務的重大歷史責任。

1 人類基因組計劃：人類成為研究腫瘤的優選實驗物種

1986年，諾貝爾獲得者Renato Dulbecco在Science上發表了一篇兩頁紙的文章《腫瘤研究的轉折點：人類基因組測序》開啟了人類基因組計劃的序幕。這篇文章[1]首先提出“如果想更多地了解腫瘤”這個科學問題，然后提出“我們從現在起就必須關注細胞的基因組”的研究假說；緊接著提出了兩種可能的研究方法：一種是對惡性腫瘤重要基因進行逐個解析，另一種是對某種動物的整個基因組進行測序分析。最后該文指出：相比而言，從后者入手更有成效，而且由于我們想了解的是人類腫瘤，那就應該從人類開始。由此，Dulbecco預言“結合培養的細胞和免疫缺陷小鼠，人類將成為研究腫瘤的優選實驗物種?！?/p>

當時，Dulbecco提出人類基因組研究的目標，一個是對DNA的詳細認識可以推動人類腫瘤研究，另一個是可以對腫瘤之外的人類生理與病理探索發揮關鍵作用?，F在回過頭來看，人類基因組研究的意義已經遠遠超出了這兩個目標。時至今日，全世界的生物醫學研究與實踐幾乎都會利用基因組學研究的成果，而且只有充分利用基因組學研究的成果，才能最有效地獲得科研突破，實現臨床防治的效果。

由于20世紀80年代的中國首先要實現人民生活溫飽，科研投入有限，中國對于基因組研究最初的響應是參加由日本牽頭的國際水稻基因組計劃。水稻是代表單子葉植物的重要的模式生物，又是中國人民的主食農作物，這樣的選擇是有道理的。當然，中國生物醫學科學家們也在為人類基因組研究做準備。1994年，時任國家自然科學基金委員會生命科學部主任的吳旻院士，在當時主管生命科學部的基金委副主任梁棟材院士的積極支持下，成功設立了中國人類基因組第一個重大項目 “中華民族基因組若干位點基因結構的研究”。此后，從科學家到政府逐步形成兩個共識。一方面是中國人口基數大，不僅占世界人口總數的22%，是亞洲人群的主要代表；而且中華民族是一個多民族群體，曾經有豐富的地域隔離與融合的歷史，因此我國豐富的人類遺傳資源是研究人類遺傳多樣性、人類進化和人類疾病相關基因的寶貴材料。另一方面，我國生物醫藥產業發展和人民生命健康保障都離不開中國人自己的基因組信息，這一點不能僅依靠國外研究產生的數據，必須得有中國自己的基因組計劃，獲得具有自主知識產權的研究成果。因此，20世紀90年代中后期，在特定的歷史機遇如創新工程、積極財政、科教興國和人才回歸等條件下，中國的人類基因組計劃走到了“水到渠成”的歷史關口。

1997年7月，談家楨院士上書中央，呼吁保護我國遺傳資源，建議加快我國人類基因組研究進度。江澤民總書記在第一時間批示：人無遠慮必有近憂，我們得珍惜自己的基因資源[2]。國務院領導隨即召開有關部委會議，做出了“保護和利用我國人類遺傳資源，促進我國人類基因組研究”的重大決策。從此，中國的人類基因組研究進入快速發展階段。在第9個五年計劃期間，共啟動了4個方面的工作。（1）參與國際人類基因組計劃的“兩個1%”，即完成1%人類基因組DNA（約30 Mb）的測序工作，以及 1%人類基因cDNA（約500～1 000個）的克隆和鑒定工作。（2）開展醫學基因組學研究，即科技部與衛生部合作，支持建立全國人類疾病遺傳資源收集網絡，從單基因疾病開始進行疾病基因鑒定；同時，從建立單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）分析技術開始，建設從單體型圖（HapMap）到全基因組關聯研究（genome-wide association studies，GWAS）的技術平臺。（3）開展以人類健康為宗旨的功能基因組學研究，包括以轉錄組（transcriptome）為基礎的表觀基因組學（epigenomics），以及蛋白質組（proteome）和結構基因組學研究等；此外，模式生物（model organisms）和生物信息學也是兩個非常重要的研究內容。需要說明的是，雖然人類基因組計劃的研究重點是人，但仍然包含模式生物，特別是實驗動物的研究內容。（4）有關倫理、法律和社會問題（ethical, legal and social implications，ELSI）的研究，這也是一個非常重要的部分。中國正是從開展人類基因組研究以來，才認識到必須重視這些問題，開始成立這方面的研究機構。國家人類基因組南方研究中心在全國最早成立了專門的倫理、法律與社會問題研究部，并于2003年，以其研究成果，支撐科技部和衛生部出臺了《人胚胎干細胞研究倫理指導原則》[3]，此原則一直適用至今。

2 比較醫學的歷史與發展趨勢

2.1? 比較醫學的發展歷史

比較醫學研究動物與人類生命現象之間的關系，是以動物（特別是實驗動物）科學為基礎，對人類各種疾病進行類比研究的一門綜合性前沿學科。但實際上，利用動物進行比較醫學研究最早開始于公元前三百多年，至今已經有兩千多年的發展史，為促進動物及人類醫學發展發揮了舉足輕重的作用（表1）。

比較醫學的一個重要研究對象是實驗動物，即模式動物。檢索PubMed數據庫中，全世界近70年來有關模式生物研究的相關文獻，可以發現模式植物/微生物如擬南芥、大腸桿菌和酵母相關的論文數有57.8萬篇，以線蟲、果蠅和斑馬魚為模式動物的研究論文數有12.7萬篇，而單單以小鼠為比較醫學模型的論文數竟然高達128.2萬篇。這充分說明，小鼠是比較醫學研究中一個非常重要的實驗動物模型，比較醫學研究已經成為生物學和醫學發展的重要基礎，對人類醫學發展貢獻很大。當然，比較醫學研究涉及到的動物模型有很多，除了小鼠外，還有大鼠、倉鼠、豬、羊、猴、雪貂和樹鼩等，人們還在不斷開發新的實驗動物資源。最近，上海某團隊正在研究駱駝，因為駱駝是一種血糖水平很高但不發生糖尿病的特殊動物，對其進行比較醫學研究有望為治療人類糖尿病帶來新的希望。

2.2 比較醫學的發展趨勢

比較醫學的發展大體上可以分為3個階段。

第一階段是早期的比較醫學。西方學者比較早地認識到人也是動物（人屬于脊椎動物、哺乳動物、靈長類動物），所以在組織、器官和整體水平上可以和不同種系的動物進行生理和病理異同的比較。這也是最早期的生物分類學和解剖醫學。因此，從這一點上說，西醫是建立在以解剖學和比較醫學基礎上的醫學，與中醫有著巨大區別。

第二階段是近代比較醫學，即應用人工培育的各種實驗動物（包括近交系、免疫缺陷和無菌及悉生動物等）建立各種模擬人類疾病的動物模型來研究疾病，或開發治療藥物?？梢哉f，這一階段的比較醫學是近代病理學、生理學和藥理學的基礎。很多用實驗動物建立的模型也是藥物鑒定的重要數據來源。

第三階段即現代比較醫學，是從20世紀末開始，也就是從人類基因組研究開始，一直到系統生物學與合成生物學發展，比較醫學進入了新的階段。

系統生物學，特別是系統生物醫學研究的目的是系統地認識人；而合成生物學是以改造或創造生命系統為目的。因此，現代比較醫學的第一個重要特點就是實驗動物人源化，即通過轉基因、基因打靶、基因編輯和克隆等技術，構建“人源化”的基因工程動物，以此便于與人類的生理與病理現象對應比較。同時，當在基因組學基礎上發展起來的系統生物學手段被普遍應用于實驗動物的研究時，實驗動物模型與人類生理、病理的異同也日益清晰，人類在比較醫學研究中也就越來越采用類人化的實驗動物模型構建方法?，F在，人們已經認識到，研究實驗動物不是為了認識動物，而是為了認識人類疾病與健康的機制。因此，進行比較醫學研究時需要選擇合適的動物模型，至少在被研究的某部分（器官、系統）或某階段（健康或疾病階段）要與人相似，否則一些藥物即使在動物模型上有效，應用于人就無效。實驗動物模型的類人化非常重要，這是現代比較醫學的第二個特點?，F代比較醫學的第三個特點是物理、化學、計算機和工程技術的會聚，實驗動物建模和檢測體系更加趨于精準化。例如腦科學研究中，生物醫學與計算機和物理光學等多學科的融合更加緊密，實驗動物建模和檢測技術、手段需要越來越精準，趨于數字化、信息化和網絡化發展。

2.3 人類與實驗動物作為研究對象的比較

對比人類和動物作為生物醫學研究對象的異同（表2），可以看出，現代醫學研究最好的對象應該是人，因為人類遺傳信息豐富，尤其是人類基因組計劃實施以來，人類比動物的基礎性研究信息要量大、質量高；另外，人類有語言功能，比動物更容易收集到更多信息，行為便于觀測。因此，循證醫學研究、隊列（人群）研究或藥物臨床試驗等都是以人為研究對象的很常用也很有效的一些研究。然而，以人為研究對象時，那些具有高風險的實驗以及創傷性的取樣等在倫理上很難或幾乎不可能實現。相比之下，以實驗動物為對象的基礎及應用研究會更易于控制條件、設置對照，甚至可以活體取樣解剖，具有很多的優勢。當然如何合適地建立人類疾病動物模型，并組合使用好模型，簡單地說，動物模型人源化或類人化，依然是當前比較醫學的一個難點。

例如，在研究人類代謝機制和代謝相關疾病時，直接用人類樣本有兩大難題：一是飲食控制難（也屬于依從性差的問題），二是組織樣本收集難。而實驗小鼠的代謝籠就比人類代謝實驗室的投資小，收益大。到目前為止，代謝疾病模型，如肥胖、糖尿病和酒精肝損傷小鼠模型等，都獲得了很多的研究成果[4]。需要說明的是，小鼠作為代謝疾病模型用于藥效測試，僅能用其可用之處，例如小鼠的脂代謝（特別是膽固醇代謝）與人類相去甚遠。因此，在做降膽固醇藥物測試的時候，就要用與人類膽固醇代謝較相似的金黃倉鼠模型[5]；如果測試有效，再用大鼠、小鼠做機制研究[6]，這才是可以的。

在研究人類神經心理機制以及精神性疾病和治療手段時，一般常用小鼠的行為（如運動、探索、記憶、社交和痛覺等）表型建模，如筑巢試驗、嗅探試驗、梳洗試驗、Y迷宮、水迷宮、高架十字迷宮、強迫游泳試驗、懸尾試驗和曠場試驗等，它們一般都能夠實施定性、量化的行為學觀測和指標評價。但是，在這方面建立合適的小鼠疾病模型也是不容易的。目前已經建立的神經系統疾病模型有精神分裂癥、飲酒成癮、坐骨神經痛、抑郁癥和焦慮小鼠模型[7-9]。當然，在這個方面，非人靈長類動物模型有著特殊的優勢，因為非人靈長類動物的探索方式和過程與人類接近。本研究團隊曾經開展過食蟹猴行為學研究，包括運動、探索、防御、社交、晝夜節律，以及對新鮮事物和潛在危險情形的反應等，效果很好[10-11]。

還有一個經典例子是阿爾茨海默癥（Alzheimer disease，AD）動物模型。由于AD是多因素參與、形成過程很長的復雜疾病，單一轉基因模型均有局限，因此進行AD藥物研究時需要運用多種模型（如多種轉基因或基因敲除模型聯合藥物誘導模型）組合來進行行為學檢測、腸道菌群分析、免疫功能分析、代謝組檢測和神經內分泌的全方位綜合研究，才能篩選出有效的AD治療藥物[12-13]。

總之，比較醫學發展到今天，如何建立類似人類復雜體系、復雜疾病及相關復雜機制的動物模型是生物醫學研究的關鍵基礎。

3 后基因組時代：從系統生物醫學到精準醫學

進入21世紀，在人類基因組計劃成功完成的基礎上，一方面以高通量二代測序技術能力支撐的針對人類基因組更全面、更精細的各種大規?；蚪M測序計劃不斷發展（從千人到如今的百萬人）；另一方面，以全面認識基因組功能為目的的各種生命“組學”，如轉錄組（以及相關的表觀基因組）、蛋白質組（以及相關的結構基因組）和代謝/代謝物組的研究，受到頂層設計指導下高通量大規模的“功能基因組”、“疾病基因組”和“藥物基因組”等研究計劃的推動，也迅速次第崛起。這一系列“組學”研究積累了與人類生理、病理相關的大量的數據與信息。由此，在這些數據基礎上，自上而下以系統認識健康與疾病機制為目的的系統生物醫學研究體系應運而生。當然，系統生物醫學研究的對象與人類基因組研究的對象一樣，依然是人類自身。所以，它必須將生物醫學研究和臨床研究緊密結合在一起，不僅讓生物醫學研究成果向臨床轉化，而且更為重要的是，將臨床上發現的問題轉化為生物醫學研究的命題，即形成以系統生物學思想指導，以“組學”技術支撐的臨床研究課題。如此，轉化醫學就成為生物醫學研究的最重要的平臺。這個平臺，一方面將臨床醫務工作者推向了研究型醫生（research physician）的高度，另一方面也將醫學在認識和有效應用疾病分子靶標的基礎上，推向了可預測（predictable）、可預防/干預（preventive/preemptive）、個體化（personalized）和參與性（participatory）4P醫學的高度。當然，這兩個方面的提升都將生物醫學數據和信息的量與質提到了一個新的高度。

到2015年，生物醫學相關數據已經達到了EB量級（1018），標志著生物醫學研究進入了大數據時代。在過去的人類研究歷史上，只有2個學科的數據超過EB級：一個是天文學（全世界的天文望遠鏡每天收集的數據信息總和），另一個是物理學（全世界的粒子加速器收集的實驗數據總和）。如今生物醫學成為了第3個擁有海量數據的學科[14]。

數據之間建立的關系是信息，信息之間建立起機制性乃至因果性的關系就是知識。當然，為了讓生物醫學知識能造福人類，還必須將這些知識轉化為針對疾病和服務病人的醫院工程和醫生智慧，最后落實到每個人身上，而這就是所謂“依據個體的差異（遺傳與環境），制定相應的疾病預防和治療方案”的“精準醫學”的目標。這個目標，在現代的拓展與深入，實質上就是基于：（1）系統生物醫學研究所帶來的包括人類基因組數據、與患者生活環境相關的“暴露組”數據，以及臨床研究數據等大量數據；（2）現代強大的檢測病人的技術方法所帶來的多“組學”檢測數據，以及分子影像與患者生理、病理相關的實時動態監測數據；（3）對這些生物醫學大數據進行有效的計算分析技術。換言之，沒有包括病人真實世界數據在內的生物醫學大數據的獲取、整合、分析、挖掘，就沒有今天基于對疾病精準的分類診斷，并賦予精準的藥物或防治手段的“精準醫學”。同時，“精準醫學”是在通過對病人個體的檢測分析、治療方案設計、臨床試用反饋，再進行積累和統計而逐步完善的。因此，精準醫學研究也是一個群體研究與個體研究相結合的過程，特別是在個體開展的時序性、多“組學”檢測研究，以及由此帶來的多尺度、高維度、異質性的復雜大數據的爆炸性增長，更是人類生物醫學研究中從未遇到的挑戰與機遇。人類，從群體到個體，都成為了醫學研究最好的對象。個人在整個生命周期中也能從精準醫學中直接獲益，這可能是人類發展史上一個偉大的革命！

4 生物醫學大數據和比較醫學面臨的挑戰

一般來說，生物醫學大數據與其他領域的大數據一樣具有4V的基本特征：量大（volume）、速度快（velocity）、復雜（variety）、真實（veracity）。但是，生物醫學數據與其他數據相比，因為其包括物理、化學和生物學的各種不同層次，類別更為復雜；而真實性也容易受各種自然或社會因素的干擾。因此，生物醫學大數據在其“原始層面”上的“價值密度”是比較低的，這也正是在生物醫學大數據帶來的巨大發展機遇下，我們所要面臨的同樣巨大的技術與管理方面的挑戰。

所幸，生物醫學大數據的構成中有相對量較少，但兼具設計性、結構化、受質控的三類研究型數據。第一類是以人為對象的系統生物學研究數據，特別是國際人類表型組（phenome）研究所獲得的關于人類表型的數據，以及腦計劃研究所獲得的關于腦結構與功能圖譜的數據。第二類是以人群為對象的轉化型研究數據，包括專病或一般人群隊列研究、流行病學調查，以及循證醫學研究與藥物臨床研究等的研究數據。這兩類數據都是以人為對象的研究型數據，是生物醫學大數據標準化質控的核心基礎。第三類是以實驗動物為基礎的比較醫學研究數據，大多來源于實驗室、研發中心和藥企。實驗動物與比較醫學研究數據不僅有設計和質控，更具有人群試驗難以獲得多種“正負處理”的對照實驗結果，也有相應的組織器官的創傷性檢測數據，這對人體的生物醫學大數據的標準化質控具有重要的借鑒意義?？傊?，上述三類數據共同組成了生物醫學研究型大數據的核心。

基于這個不容否認的現實，今后我國生物醫學研究工作的重點是建設針對上述研究型核心數據的國家生物醫學大數據治理體系；其核心是以大數據倉庫/知識圖譜為基礎的集成“高質海量數據”、“快速專業計算”和“整合智能分析”能力的“國家生物信息中心”；并在此基礎上，建立采用同樣標準規范的地域專業數據樞紐，形成邏輯統一、物理分布的“以遞交為基礎、整合為導向的數據存儲，以主題為基礎、交互為導向的數據共享，以及以傳統信息技術為基礎、前沿智能技術為導向的數據挖掘”的數據治理創新鏈。

目前，比較醫學研究也要面對進入“大數據時代”帶來的新的機遇和挑戰。首先，要認識比較醫學與生俱來的“交叉會聚研究”特征，突出強化比較醫學研究人員和實驗技術人員的交叉學科知識與研究能力的提升，從模型建立到研究實驗方案設計上，尋求突破。其次，要抓住基因組編輯、干細胞克隆、3D細胞培養和人工器官等“使能技術創新”，實現比較醫學研究手段與實驗技術的突破。第三，充分認識大數據時代帶來的機遇，抓緊建設實驗動物數據體系，推進比較醫學研究的“數據智能轉化”。最后，不忘比較醫學服務人類健康科學與醫學研究的初心，進一步推進實驗動物人源化以及類人動物模型的建設，力爭把比較醫學“精準類人服務”提高到一個新的水平，真正提高為人類健康服務的效率與質量。

5 總結與期許

最近，習近平總書記講話強調，科學研究要特別重視原始創新能力的提升[15]。在比較醫學研究領域，與其他科研領域一樣，首先要鼓勵探索，突出原創，就是要抓住思想火花，敢于探索從0到1的工作；第二，聚焦前沿，獨辟蹊徑，一定不能跟在別人后面亦步亦趨，而要直面前沿科學問題，創出自己的科研新路；第三，需求牽引，突破瓶頸，在面對需求問題時，要努力抓住核心的“卡脖子”問題，也就是關鍵問題；最后，共性導向，交叉融通，利用比較醫學研究交叉會聚的天然特征，充分運用各種技術、各種模型，綜合解決重大問題。

6 致謝及參考文獻（略）

原文來自：《實驗動物與比較醫學》2021年第1期“創刊40周年專家論壇”版塊，原文題目為《從人類基因組計劃到精準醫學——比較醫學的發展趨勢與挑戰》。

趙國屏. 從人類基因組計劃到精準醫學：比較醫學的發展趨勢與挑戰[J]. 實驗動物與比較醫學, 2021, 41(1):1-8. ZHAO Guoping. Development Trend and Challenge of Comparative Medicine from Human Genome Project to Precision Medicine[J]. Laboratory Animal and Comparative Medicine, 2021, 41(1):1-8.