免疫系統過度應答被認為是新冠肺炎的主要發病機制之一，形成的強烈炎癥反應和細胞因子風暴對肺和其它器官造成嚴重損害，包括彌漫性肺泡損傷、微血栓及多器官功能衰竭。了解新冠肺炎發生過程中的免疫病理學特征對其預防和治療具有重要意義。靈長類動物為動態研究新冠肺炎病理學機制提供了良好模型。中國科學院昆明動物研究所鄭永唐研究員學科組先前研究發現新冠病毒(SARS-CoV-2)感染中國獼猴后，表現出與人類患者相似的病理特征。但不同于年輕獼猴免疫反應迅速和炎癥反應及時衰退的特點，老年獼猴表現出肺組織炎癥反應延遲爆發的異常變化(Song et al., Zoological Research, 2020)。?

年齡相關的異常免疫微環境可能在SARS-CoV-2感染早期就已經形成，并持續影響老年患者的疾病進展。為了驗證這一假說，中國科學院昆明動物研究所鄭永唐研究員團隊基于石蠟切片多重免疫熒光染色和IHC-FACS原位定量分析技術，對中國獼猴新冠肺炎模型進行了更為精確的免疫病理學研究。通過對感染早期未病變肺組織進行分析，該研究團隊發現病毒感染并未顯著受到年齡影響，老年猴與年輕猴的肺組織ACE2⁺細胞在感染后都大量減少。但是老年獼猴ACE2⁺細胞的凋亡、自噬和NF-κB活化水平比年輕獼猴更為嚴重。此外，老年獼猴感染SRAS-CoV-2后肺組織中炎癥因子IFN-α-和IL-6分泌細胞大量增加，這為組織病變后的炎癥爆發提供了基礎。老年獼猴肺組織天然高表達一些細胞因子和干擾素信號蛋白如IFN-γ、TNF-α和MX1，這種炎性衰老造成的免疫耐受鈍化了免疫系統的反應能力，解釋了老年獼猴模型的炎癥反應延遲特征。SARS-CoV-2感染特異性地誘導了老年獼猴CXCR3⁺細胞在肺、脾和外周血的聚集，是一種年齡相關的全身性病理特征。老年獼猴感染新冠病毒后，抗病毒分子T-bet在PBMC和CD8⁺細胞中的表達快速下降，CD8⁺細胞中CXCR3⁺/T-bet⁺比值可能是預測新冠肺炎疾病程度的良好指標。僅CXCR3表達增加而T-bet表達不足可能不利CD8⁺細胞發揮正常的抗病毒作用，反而因為代償作用將大量CXCR3⁺細胞趨化到感染部位起到促炎效果，這可能是老年獼猴肺部病變更為嚴重的機制之一。?

該研究論文Pro-inflammatory microenvironment and systemic accumulation of CXCR3+ cell exacerbate lung pathology of old rhesus macaques infected with SARS-CoV-2于近日發表在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊上(2021, 6:328，DOI : 10.1038/s41392-021-00734-w)。中科院昆明動物所鄭宏毅副研究員、何曉妍博士生和李韋碩士生為該論文共同第一作者，鄭永唐研究員為通訊作者。該研究得到國家重點研發計劃的支持。?　　?　　圖：老年獼猴感染SARS-CoV-2后肺組織中ACE2⁺細胞的病理變化加重

(a-c) 免疫熒光圖像展示肺組織ACE2與其它蛋白的共染色結果，包括細胞凋亡、自噬、炎性信號激活和I型干擾素信號激活。(d) 熱圖展示健康年輕、健康老年、感染年輕和感染老年組的ACE2⁺和ACE2^-肺細胞的表達差異。(e) ACE2⁺肺細胞的比例和密度在四組間的差異。(f) ACE2 +細胞中caspase3、LC3B和NF-κB表達細胞在四組間的差異。